Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da miastenia gravis / Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for myasthenia gravis

CONTEXTO: Os PCDT são documentos que visam garantir o melhor cuidado de saúde diante do contexto brasileiro e dos recursos disponíveis no SUS. Podem ser utilizados como materiais educativos aos profissionais de saúde, auxílio administrativo aos gestores, regulamentação da conduta assistencial perante o Poder Judiciário e explicitação de direitos aos usuários do SUS. Os PCDT são os documentos oficiais do SUS que estabelecem critérios para o diagnóstico de uma doença ou agravo à saúde; tratamento preconizado, com os medicamentos e demais produtos apropriados, quando couber; posologias recomendadas; mecanismos de controle clínico; e acompanhamento e verificação dos resultados terapêuticos a serem seguidos pelos gestores do SUS. Os PCDT devem incluir recomendações de condutas, medicamentos ou produtos para as diferentes fases evolutivas da doença ou do agravo à saúde de que se tratam, bem como aqueles indicados em casos de perda de eficácia e de surgimento de intolerância ou reação adversa relevante, provocadas pelo medicamento, produto ou procedimento de primeira escolha. A lei reforçou a análise baseada em evidências científicas para a elaboração dos protocolos, destacando os critérios de eficácia, segurança, efetividade e custo-efetividade para a formulação das recomendações sobre intervenções em saúde. Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na Conitec uma Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, com as competências de definir os temas para novos protocolos, acompanhar sua elaboração, avaliar as recomendações propostas e as evidências científicas apresentadas, além da revisão periódica dos PCDT vigentes, em até dois anos. A Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT é composta por representantes de Secretarias do Ministério da Saúde interessadas na elaboração de diretrizes clínicas: Secretaria de Atenção Primária à Saúde, Secretaria de Atenção Especializada à Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria Especial de Saúde Indígena e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Após concluídas as etapas de definição do tema e escopo do PCDT, de busca, seleção e análise de evidências científicas e consequente definição das recomendações, a aprovação do texto é submetida à apreciação do Plenário da Conitec, com posterior disponibilização deste documento para contribuição de sociedade, por meio de consulta pública (CP) pelo prazo de 20 dias, antes da deliberação final e publicação. A consulta pública é uma importante etapa de revisão externa dos PCDT. O Plenário da Conitec é o fórum responsável pelas recomendações sobre a constituição ou alteração de PCDT, além dos assuntos relativos à incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias no âmbito do SUS, bem como sobre a atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde ­ sendo o indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) o presidente do Plenário ­ e um representante de cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina - CFM. Cabe à Secretaria-Executiva, exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE), a gestão e a coordenação das atividades da Conitec. Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, o Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde deverá submeter o PCDT à manifestação do titular da Secretaria responsável pelo programa ou ação a ele relacionado antes da sua publicação e disponibilização à sociedade. APRESENTAÇÃO: A proposta de atualização do PCDT de Miastenia Gravis é uma demanda que cumpre o Decreto nº 7.508 de 28 de junho de 2011 e as orientações previstas no artigo 26º e o parágrafo único, sobre a responsabilidade do Ministério da Saúde de atualizar os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Este PCDT apresenta a atualização da versão publicada em 2015, com inclusão do exame complementar de diagnóstico dosagem sérica de anticorpos de acetilcolina (anti-AChR). DELIBERAÇÃO INICIAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª Reunião do Plenário, realizada nos dias 07, 08 e 09 de julho de 2020, deliberaram para que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à publicação deste Protocolo. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 27/2020 foi realizada entre os dias 21 de julho a 10 de agosto de 2020. A seguir é apresentado o resumo da análise das contribuições recebidas, ressaltando-se que foram consideradas apenas as encaminhadas no período estipulado e por meio do sítio eletrônico da Conitec. Os dadosforam avaliados quantitativa e qualitativamente, considerando asseguintes etapas: a) leitura de todas as contribuições, b) identificação e categorização das ideias centrais, e c) discussão acerca das contribuições. Foram recebidas ao todo 34 contribuições. A grande maioria dos participantes (n= 33; 97%) classificou a proposta de PCDT como boa ou muito boa na avaliação geral.

Celebrating the 70 years of pyridostigmine on therapy of Myasthenia Gravis: historical aspects of the preliminary trials / Celebrando os 70 anos da piridostigmina no tratamento da Miastenia Gravis: aspectos históricos dos ensaios clínicos preliminares

Abstract Currently, pyridostigmine bromide is an indispensable anticholinesterase agent used worldwide to treat patients with Myasthenia Gravis (MG). However, pyridostigmine bromide was unsuccessful in its "pioneering trials" to treat a series of MG patients. There are important historical landmarks before pyridostigmine bromide becomes useful, safe and indispensable for MG therapy. After 70 years of these "pioneering trials", this article reviews some historical aspects related to them, as well as other preliminary trials using pyridostigmine bromide as therapy for MG patients.

Resumo Atualmente, o brometo de piridostigmina é um indispensável agente anticolinesterásico usado em todo o mundo no tratamento de pacientes com Miastenia Gravis (MG). Contudo, o brometo de piridostigmina não foi bem-sucedido, em seus "ensaios clínicos pioneiros", no tratamento de uma série de pacientes com MG. Existem importantes marcos históricos antes do brometo de piridostigmina se tornar útil, seguro e indispensável no tratamento da MG. Após 70 anos desses "ensaios clínicos pioneiros", este artigo revisa alguns aspectos históricos a eles relacionados, bem como a outros estudos preliminares que usaram o brometo de piridostigmina como um tratamento para pacientes com MG.

Tratamiento de la miastenia gravis juvenil / Treatment of juvenile myasthenia gravis

La miastenia gravis juvenil es una enfermedad autoimmune poco frecuente, por lo que ha sido difícil recopilar datos de estudios controlados aleatorizados prospectivos para evaluar la eficacia y los resultados de distintos tratamientos. Si bien hay diferencias entre la miastenia gravis juvenil y la del adulto, se han utilizado los datos aportados por algunas investigaciones en adultos en el tratamiento de la miastenia gravis juvenil. Se evaluarán las distintas opciones terapéuticas, con las distintas evidencias que lo sostienen y se elaborará un algoritmo de tratamiento teniendo siempre presente que cada paciente nos ofrece distintos desafíos.

Juvenile myasthenia gravis is a rare autoimmune disease, which has made it difficult to collect data from prospective randomized controlled trials to evaluate the efficacy and results of different treatments. Although there are differences between the juvenile myasthenia gravis and that of the adult, the data provided by some researches in adults in the treatment of juvenile myasthenia gravis have been used. The different therapeutic options will be evaluated, with the different evidences that sustain it and a treatment algorithm will be elaborated keeping always in mind that each patient offers us different challenges.

Duchenne muscular dystrophy: an historical treatment review / Distrofia muscular de Duchenne: revisão histórica do tratamento

ABSTRACT In this review, we discuss the therapies used in the treatment of patients with Duchenne muscular dystrophy since the first description of the disease. A short description is given of the various theories based on disease pathogenesis, which give the substrates for the many therapeutic interventions. A brief review of the methods of evaluation used in therapeutic trials is made. Of all the treatments, the only drugs that are still considered able to modify the course of the disease are the corticosteroids (prednisone/prednisolone/deflazacort). Other drugs (coenzyme Q10 and creatine) have had a little effect in a few functions without adverse reactions. Idebenone seems to improve the respiratory function in the long term. The trials with mRNA transcription, through nonsense mutations or exon 51 skipping, show some beneficial results in a few functional tests, but they are limited to a small set of DMD patients.

RESUMO Nesta revisão são discutidas as terapêuticas empregadas no tratamento da distrofia muscular de Duchenne desde a descrição da doença. Apresentamos as diversas teorias que fundamentaram as intervenções terapêuticas, com uma breve descrição dos tipos de avaliação empregados nos ensaios terapêuticos. Dentre todos os tratamentos, a única medicação que até agora modificou o curso da doença foram os corticosteroides (prednisona/prednisolona/deflazacort). A coenzima Q10 e creatina tiveram algum efeito pequeno em algumas funções e evolução da doença sem efeitos colaterais. O idebenone mostrou efeito benéfico na função respiratória em longo prazo. As tentativas de intervir no gene da distrofina utilizando técnicas de transcrição do mRNA através das mutações sem sentido e técnicas que pulam o exon 51 mostram resultado muito discreto em algumas provas funcionais e limitado a uma parcela pequena de casos.

Cost-effectiveness analysis of the treatment of mild and moderate Alzheimer's disease in Brazil

Objective: To perform a cost-effectiveness analysis of donepezil and rivastigmine therapy for mild and moderate Alzheimer's disease (AD) from the perspective of the Brazilian Unified Health System. Method: A hypothetical cohort of 1,000 individuals of both sexes, aged >65 years, and diagnosed with AD was simulated using a Markov model. The time horizon was 10 years, with 1-year cycles. A deterministic and probabilistic sensitivity analysis was performed. Results: For mild AD, the study showed an increase in quality-adjusted life years (QALYs) of 0.61 QALY/21,907.38 Brazilian reais (BRL) for patients treated with donepezil and 0.58 QALY/BRL 24,683.33 for patients treated with rivastigmine. In the moderate AD group, QALY increases of 0.05/BRL 27,414.96 were observed for patients treated with donepezil and 0.06/BRL 34,222.96 for patients treated with rivastigmine. Conclusions: The findings of this study contradict the standard of care for mild and moderate AD in Brazil, which is based on rivastigmine. A pharmacological treatment option based on current Brazilian clinical practice guidelines for AD suggests that rivastigmine is less cost-effective (0.39 QALY/BRL 32,685.77) than donepezil. Probabilistic analysis indicates that donepezil is the most cost-effective treatment for mild and moderate AD.

Enfermedades inmunomediadas del sistema nervioso periférico / Peripheral nervous system immunological disorder

Las enfermedades autoinmunes del sistema nervioso periférico son frecuentes en pediatría. Las más importantes son el síndrome de Guillain-Barré, la miastenia gravis juvenil y la dermatomiositis juvenil. Tienen en común ser causadas por acción de anticuerpos específicos que producen la signología clínica, reacción que puede ser gatillada por un cuadro viral o bacteriano, como ocurre principalmente en SGB. La polineuropatía aguda inflamatoria desmielinizante es más frecuente. Existe también la forma axonal motora. Ambas tienen clínica progresiva ascendente. El tratamiento específico es la inmunoglobulina 2 g/ kg. La miastenia gravis juvenil se expresa por signos oculares, generalizados y fatigabilidad fluctuante. Puede comprometer la función respiratoria desencadenando crisis miasténica. Se trata con anticolinesterásicos, corticoides, inmunoglobulinas e inmunosupresores. La timectomía ha mostrado recientemente su efectividad. La dermatomiositis juvenil se expresa por signos cutáneos y musculares. Se diagnostica por elevación de enzimas musculares, biopsia y resonancia musculares y se trata con corticoides, inmunoglobulinas e inmunosupresores. Tanto el síndrome de Guiilain-Barré, como la miastenia gravis y la dermatomiositis juvenil, tienen buen pronóstico.

Autoimmune diseases of the peripheral nervous system are common in pediatrics. Guillain-Barré syndrome, juvenile myasthenia gravis, and juvenile dermatomyositis are the most important. Their common pathogenesis involves the action of specific autoantibodies which are frequently triggered by viral or bacterial infection. Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy is the most frequent pathological feature. There is also a motor axonal form. Both have a progressive ascending clinical course. The specific treatment is immunoglobulin 2 g/kg. Juvenile myasthenia gravis is expressed by ocular signs and generalized and fluctuating fatigability. It can involve respiratory functions triggering a myasthenic crisis. It is treated with anticholinesterase agents, corticosteroids, immunoglobulins, and immunosuppressants. Thymectomy has recently shown effectiveness. Juvenile dermatomyositis is expressed by skin and muscle signs. Elevated muscle enzymes, muscle biopsy, and magnetic resonance imaging contribute to the diagnosis. It is treated with corticosteroids, immunoglobulins, and immunosuppressants. All three disorders, Guillain-Barré, juvenile myasthenia gravis, and juvenile dermatomyositis have a good prognosis.

Trends and disparities in the use of cholinesterase inhibitors to treat Alzheimer's disease dispensed by the Brazilian public health system - 2008 to 2014: a nation-wide analysis / Tendência e desigualdade no uso de anticolinesterásicos para tratamento de doença de Alzheimer dispensados pelo sistema de saúde público do Brasil - 2008 e 2014: uma análise nacional

ABSTRACT In light of the high cost of dementia treatment, there is legislation authorizing free distribution of cholinesterase inhibitors to those suffering from Alzheimer's disease in Brazil. However, the existence of this free distribution does not guarantee adequate distribution. Objectives The present study aimed to investigate the trends of prescriptions and the coverage of Alzheimer's disease treatment using cholinesterase inhibitors from public pharmacies dispensing high-cost drugs in Brazil. Methods This was a retrospective study that collected data from the Brazilian public Unified Health System. All cholinesterase inhibitors distributed at no cost to Brazilians during the year 2014, as well as the estimated number and percentages of patients who used these medications, were evaluated and compared to data from the year 2008. Results Our estimates indicated that 9.7% of the population having dementia syndromes used cholinesterase inhibitors, as well as 16.1% of those with Alzheimer's disease in Brazil. A clear disparity was noted between the use and distribution of cholinesterase inhibitors, depending on the region in which they were found. Over time, an increase in the distribution of cholinesterase inhibitors has been noted. In 2008, that use was 12.0% whereas, in 2014, it was 16.1%, an increase of 34% in six years. Conclusion It was estimated that 16.1% of patients with Alzheimer's disease in Brazil use cholinesterase inhibitors. These values have increased and, in spite of not being satisfactory, they indicate a potential for improvement. However, there is still a significant disparity among the regions.

RESUMO Devido ao custo alto de tratamento, existe uma legislação autorizando a distribuição sem custo de anticolinesterásicos para pacientes com doença de Alzheimer no Brasil. Entretanto, a existência dessa distribuição gratuita nem sempre garante uma distribuição adequada. Objetivos O presente estudo objetiva investigar a distribuição e desigualdades no uso de anticolinesterásicos (AChE) dispensados pelo Sistema de Saúde Público do Brasil. Métodos Estudo retrospectivo que coletou dados do Sistema Único de Saúde brasileiro. Foram avaliados todos os anticolinesterásicos distribuídos sem custo no Brasil durante o ano de 2014, assim como o número estimado e a porcentagem de pacientes que usavam essa medicação. Esses dados foram comparados com o ano de 2008. Resultados Estima-se que 9,7% da população que possui síndromes demenciais usa anticolinesterásicos, assim como 16,1% dos pacientes com doença de Alzheimer. Uma clara desigualdade entre o uso e a distribuição dos anticolinesterásicos foi encontrada, variando de acordo com a região. Houve um aumento na distribuição de anticolinesterásicos ao longo do tempo. Em 2008, o uso era de 12% e, em 2014, foi de 16,1%, resultando em um aumento de 34% em 6 anos. Conclusão Estima-se que 16,1% dos pacientes com doença de Alzheimer no Brasil usam anticolinesterásicos. Esses valores tiveram um aumento e, embora ainda não sejam satisfatórios, eles indicam um potencial de melhora. Entretanto, ainda foi evidenciada uma significante desigualdade entre as regiões.

Gluten and Neuroimmunology. Rare association with Myasthenia Gravis and Literature Review

SUMMARY As the celiac disease (CD), the non-celiac gluten sensitivity (NCGS) has also been associated with several autoimmune manifestations. It is rarely associated with myasthenia gravis (MG). This paper shall introduce the case of a young female patient, initially presenting a peripheral neuropathy framework. During clinical and neurological follow-up, she began to present symptoms of various immune-mediated morbidities. Diseases related to gluten represent a clinical spectrum of manifestations with a trigger in common, the ingestion of gluten. CD is the most well-known and serious disease of the spectrum, also called gluten-sensitive enteropathy. The NCGS is diagnosed from clinical evidence of improvement in symptoms followed by a Gluten Free Diet (GFD) in patients without signs of enteropathy in duodenal biopsy. There are indications that, although rare, with a prevalence of 1 in 5000, myasthenia gravis (MG) may occur more often when CD is also present. Between 13 to 22% of the patients with MG have a second autoimmune disorder. However, it is often associated with dermatomyositis or polymyositis, lupus erythematosussystemic lupus erythematosus, Addison's disease, Guillain-Barré syndrome and juvenile rheumatoid arthritis. Thus, the symptoms of neuromuscular junction involvement may give a diagnostic evidence of this rare association.

Use of protocol and evaluation of postoperative residual curarization incidence in the absence of intraoperative acceleromyography - Randomized clinical trial / Aplicação de protocolo e avaliação da incidência de curarização residual pós-operatória na ausência de aceleromiografia intraoperatória - Ensaio clínico randomizado

Abstract Objective Evaluate the incidence of postoperative residual curarization (PORC) in the post-anesthesia care unit (PACU) after the use of protocol and absence of intraoperative acceleromyography (AMG). Methods Randomized clinical trial with 122 patients allocated into two groups (protocol and control). Protocol group received initial and additional doses of rocuronium (0.6 mg·kg-1 and 10 mg, respectively); the use of rocuronium was avoided in the final 45 min; blockade reversal with neostigmine (50 µg·kg-1); time ≥15 min between reversion and extubation. Control: initial and additional doses of rocuronium, blockade reversal, neostigmine dose, and extubation time, all at the discretion of the anesthesiologist. AMG was used in the PACU and PORC considered at T4/T1 ratio <1.0. Results The incidence of PORC was lower in protocol group than in control group (25% vs. 45.2%, p = 0.02). In control group, total dose of rocuronium was higher in patients with PORC than without PORC (0.43 vs. 0.35 mg·kg-1·h-1, p = 0.03) and the time interval between the last administration of rocuronium and neostigmine was lower (75.0 vs. 101.0 min, p < 0.01). In protocol group, there was no difference regarding the analyzed parameters (with PORC vs. without PORC). Considering the entire study population and the presence or absence of PORC, total dose of rocuronium was higher in patients with PORC (0.42 vs. 0.31 mg·kg-1·h-1, p = 0.01), while the time interval between the last administration of rocuronium and neostigmine was lower (72.5 vs. 99.0 min, p ≤ 0.01). Conclusion The proposed systematization reduced PORC incidence in PACU in the absence of intraoperative AMG.

Resumo Objetivo Avaliou-se a incidência de curarização residual pós-operatória (CRPO) na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) após emprego de protocolo e ausência de aceleromiografia (AMG) intraoperatória. Métodos Ensaio clínico, aleatório, com 122 pacientes, distribuídas em dois grupos: protocolo e controle. Protocolo: dose inicial e adicionais de rocurônio foram de 0,6 mg.kg-1 e 10 mg, respectivamente; evitou-se o uso de rocurônio nos 45 minutos finais; reversão do bloqueio com neostigmina (50 µg.kg-1); tempo ≥ 15 minutos entre reversão e extubação. Controle: doses inicial e adicional de rocurônio, reversão do bloqueio, dose de neostigmina e momento da extubação decididos pelo anestesiologista. Foi usada AMG na SRPA e considerado CRPO razão T4/T1 < 1,0. Resultados A incidência de CRPO foi menor no grupo protocolo em relação ao controle (25% vs. 45,2%; p = 0,02). No grupo controle, a dose total de rocurônio foi maior em pacientes com CRPO em relação àqueles sem CRPO (0,43 vs. 0,35 mg.kg-1.h-1; p = 0,03) e o intervalo entre a última administração de rocurônio e a neostigmina foi menor (75,0 vs. 101,0 min; p < 0,01). No grupo protocolo não houve diferença dos parâmetros analisados (com CRPO vs. sem CRPO). Considerando toda a população de estudo e a presença ou não de CRPO, a dose total de rocurônio foi maior em pacientes com CRPO (0,42 vs. 0,31 mg.kg-1.h-1; p = 0,01), enquanto o intervalo entre a última administração de rocurônio e a neostigmina foi menor (72,5 vs. 99,0 min; p ≤ 0,01). Conclusão A sistematização proposta reduziu a incidência de CRPO na SRPA na ausência de AMG intraoperatória.

Miastenia gravis y su asociación con trastornos linfoproliferativos: casos clínicos / Myasthenia gravis and its association with lymphoproliferative disorders: a case series

Myasthenia gravis (MG) is a rare autoimmune disease of the neuromuscular junction. It is characterized by variable weakness and excessive fatigability of skeletal muscles. In the last few years, numerous reports have been published showing the association between autoimmune diseases, such as systemic erythematous lupus or rheumatoid arthritis, with lymphoid neoplasias. The association between MG and lymphoid neoplasia seems to be less frequent. To analyze this association we reviewed the MG patients in the Department of Neurology, Hospital Salvador of Santiago, Chile. During a three-year period we identified four patients who developed different lymphoproliferative disorders: two with B-cell lymphoma, one with chronic lymphocytic leukaemia and one plasmacytoma with an associated amyloidosis. The MG was generalized but mild, all cases classified as type IIa according to the definition proposed by the MG Foundation of America. The neoplasia appeared two to 36 years after the onset of MG. These cases provide additional evidence of the association between MG and lymphoproliferative disorders.

Mary Broadfoot Walker: 83 years since a historical discovery / Mary Broadfoot Walker: 83 anos desde uma descoberta histórica

ABSTRACT Mary Broadfoot Walker was a Scottish physician who, in 1935, described in great detail the effect of an anticholinesterase drug (physostigmine) on the signs and symptoms of myasthenia gravis. An original five-minutes movie is available online and the skepticism of her contemporary British medical doctors is understandable when the drastic effect of the treatment is shown in this movie. What Mary Walker taught us, more than eight decades ago, about myasthenia gravis continues to be the basis of a pharmacological diagnostic test and treatment of this disease.

RESUMO Mary Broadfoot Walker foi uma médica escocesa que em 1935 descreveu em grande detalhe o efeito de uma droga anticolinesterásica (fisostigmina) nos sinais e sintomas da myasthenia gravis. Um filme original com cinco minutos de duração está disponível online e a reação cética dos colegas médicos contemporâneos de Mary é compreensível dado o drástico efeito terapêutico mostrado neste filme. O que Mary Walker nos ensinou mais de oito décadas atrás continua a ser a base de um teste diagnóstico farmacológico e do tratamento da myasthenia gravis.

Memantina para doença de Alzheimer / Memantine for Alzheimer's disease

CONTEXTO: A doença de Alzheimer (DA) é uma afecção crônica e progressiva que leva à neurodegeneração gradual e demência e se caracteriza por perda cognitiva progressiva, sintomas neuropsiquiátricos (comportamentais) e prejuízo das atividades da vida diária (funcionais) dos doentes. Por meio do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DA o Ministério da Saúde preconiza tratamento com inibidores das colinesterases ­ donepezila, galantamina e rivastigmina - para melhorar a função cognitiva e o estado clínico geral de pacientes com doença de gravidade leve a moderada. O presente relatório foi elaborado como parte da conduta de revisão do PCDT da DA e tem por objetivo avaliar as evidências de segurança e eficácia de memantina como tratamento da DA leve, moderada e grave. TECNOLOGIA: Cloridrato de memantina. INDICAÇÃO: Doença de Alzheimer (CID-10 G30). PERGUNTA: Memantina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com doença de Alzheimer leve, moderada e grave quando comparada a inibidores da colinesterase ou placebo na evolução de sintomas cognitivos, sintomas comportamentais ou neuropsiquiátricos, atividades da vida diária, impressão clínica global e efeitos adversos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/PubMed, Embase e Cochrane Library por meio de estratégias elaboradas com termos específicos para cada base. Foram avaliadas 10 metanálises e 1 revisão sistemática da Cochrane. Dentre os 11 estudos incluídos, sete se referiam ao uso de memantina em monoterapia versus placebo e em 4 se avaliou a combinação de memantina com inibidores da acetilcolinesterase versus inibidores em monoterapia. Entre os estudos nos quais se avaliou a monoterapia com memantina, há um deles no qual se incluem somente participantes com DA leve à moderada, não havendo evidência de eficácia na DA leve, mas pequeno benefício na DA moderada nos desfechos de cognição e impressão clínica global. Em dois destes estudos se avaliou apenas o desfecho de sintomas comportamentais, com benefício em um deles. Dos 4 estudos restantes houve evidência de benefício em todos os desfechos da pergunta PICO, com exceção de 1 estudo em que não houve evidência de benefício em desfechos comportamentais e na impressão clínica global. A avaliação da combinação de memantina com inibidores da acetilcolinesterase versus monoterapia com inibidores da acetilcolinesterase, nos 4 estudos incluídos, mostra evidência de benefício em todos os desfechos (cognição, comportamento, funcional e impressão clínica global); benefício apenas para sintomas comportamentais em 1 e sem benefício para sintomas funcionais em 2 estudos. Sugere-se, dessa forma, a incorporação de memantina combinada a inibidores da acetilcolinesterase nos casos moderados e de memantina em monoterapia nos casos graves de DA. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário estimou quais seriam os gastos decorrentes de uma possível incorporação da memantina no SUS. Foram contemplados os pacientes com a forma moderada da doença além de um aumento da população elegível referente aos pacientes com a forma grave da doença. No primeiro ano, a estimativa foi de aproximadamente R$ 10 milhões, enquanto a estimativa para os 5 primeiros anos após a incorporação foi de aproximadamente R$ 73 milhões. A análise de sensibilidade apontou que os gastos para os 5 primeiros anos podem variar entre aproximadamente, R$ 50 milhões e R$ 131 milhões. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Apesar do tamanho do efeito ser pequeno, ele é significativo e influencia favoravelmente a qualidade de vida dos doentes e cuidadores. Assim a CONITEC, em sua 57ª reunião ordinária realizada nos dias 05 e 06 de julho de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da memantina combinada aos inibidores da acetilcolinesterase nos casos moderados e da memantina em monoterapia nos casos graves de Doença de Alzheimer conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 34, de 02 de agosto de 2017 referente à recomendação inicial da CONITEC favorável à incorporação de memantina para doença de Alzheimer apresentada pela Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS) nos autos do processo MS/SIPAR nº 25000.063591/2017-11 ficou disponível para contribuições entre os dias 04/08 e 23/08/2017. Ao todo, foram recebidas 22 contribuições, sendo 4 do formulário "experiência ou opinião" e 18 do formulário "técnico-científico". Entre as contribuições recebidas 2 do formulário técnico-científico foram excluídas (9%); 4 apresentavam posicionamento contra ou parcialmente contra a recomendação (18% - 3 técnicas e 1 opinião) e 16 a favor ou parcialmente a favor da recomendação (73% - 13 técnicas e 3 opiniões). Em posicionamentos contrários reforçou-se o baixo efeito do medicamento nos desfechos apresentados nos estudos, mas não foram apresentadas novas evidências que pudessem modificar o parecer inicial, no qual se considerou como relevante o efeito na qualidade de vida dos pacientes e cuidadores como observados nos estudos selecionados para análise. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 31/08/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação de memantina para doença de Alzheimer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 292/2017. DECISÃO: publicou-se a Portaria nº 49, de 8 de novembro de 2017 por meio da qual se tornou pública a decisão de aprovar a incorporação da memantina para doença de Alzheimer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Actualización en enfermedad con cuerpos de Lewy / Update in Lewy body disease

La enfermedad con cuerpos de Lewy incluye 2 entidades que podrían ser consideradas variantes clínicas de una misma patología: la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia en enfermedad de Parkinson. Con la finalidad de describir correctamente lo que sucede en la evolución de la enfermedad se divide el cuadro en etapa prodrómica y de demencia propiamente dicha. La primera está clínicamente representada por aquel período en el cual, si bien el paciente exhibe algunos signos y síntomas propios de la enfermedad, no reúne criterios de demencia. A pesar de ser difícil de definir y por carecerse todavía de contundentes datos clínicos y biomarcadores, se caracteriza principalmente por deterioro leve selectivo en función atencional ­ visuoespacial, trastorno del sueño REM y disautonomía‒. La segunda etapa está claramente caracterizada en los criterios de consenso del año 2005. Recientemente hemos publicado la validación de un instrumento llamado ALBA Screening Instrument, que permite diagnosticar con alta sensibilidad y especificidad la enfermedad aun en etapas tempranas y diferenciarla de otras patologías semejantes. La tomografía por emisión de positrones (PET) para transportador de dopamina es el procedimiento de referencia (gold standard) del diagnóstico. El tratamiento sintomático con anticolinesterásicos y neurolépticos atípicos favorece una buena evolución de la enfermedad y es fundamental tener en cuenta evitar medicamentos que pueden dañar gravemente a los pacientes como los anticolinérgicos y antipsicóticos típicos. Los avances en el diagnóstico y la difusión del impacto de esta enfermedad en la población contribuirán a generar mayores esfuerzos de investigación para hallar un tratamiento eficaz, preventivo o curativo o de ambas características. (AU)

Lewy body disease includes 2 entities that could be considered clinical variants of the same pathology: Dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease Dementia. Two stages of the disease are described in this review, a prodromal stage and one of explicit dementia. The first one is clinically represented by that period in which, the patient exhibits some typical features of the disease, but not dementia criteria. Despite being difficult to define the prodromal stage and that strong clinical data and biomarkers are still lacking, there is evidence to characterize it mainly by mild selective impairment in attention and visuo-spatial function, REM sleep disorder and dysautonomia. The second stage is clearly characterized in the known consensus criteria of 2005. We have recently published the validation of an instrument called ALBA Screening Instrument which showed a high sensitivity and specificity for diagnosis of the disease even in the early stages. It´s useful to differentiate the disease from other similar pathologies. Positron Emission Tomography for dopamine transporter is the gold standard of diagnosis in life. Symptomatic treatment with anticholinesterases and atypical neuroleptics help patients in their evolution of the disease. Anticholinergics and typical antipsychotics are agents to avoid in the treatmen of the disease because can severely damage patients. Future advances in the diagnosis and dissemination of the knowledge of the disease will contribute to generate greater research efforts to find an effective preventive and / or curative treatment. (AU)

Comparison of the effects of sugammadex and neostigmine on postoperative nausea and vomiting / Comparação dos efeitos de sugamadex e neostigmina em náusea e vômito no pós-operatório

Abstract Background and objectives: The aim of our study is to compare the effects of sugammadex and neostigmine, used for neuromuscular blockage antagonism, on postoperative nausea and vomiting (PONV). Methods: Our study was completed with 98 ASA I-II risk patients undergoing endotracheal intubation under general anesthesia. At the end of the surgery patients were randomly divided into two groups given 2 mg kg-1 sugammadex (Group S) or 50 µg kg-1 neostigmine plus 0.2 mg kg-1 atropine (Group N). Monitoring and recording times were set as 1 hour postoperative and from 1-6, 6-12, and 12-24 hours. The anti-emetic amounts administered were recorded. Results: In the first hour postoperative 13 patients in Group N (27%) and 4 in Group S (8%) were observed to have nausea and/or vomiting and the difference was statistically significant (p = 0.0016). During the 24 hours of monitoring there was no significant difference in the incidence and severity of PONV (p > 0.05), however the number of patients given ondansetron for PONV treatment in Group N was statistically significantly higher than the number in Group S (16 in Group N, 6 in Group S, p < 0.011). Conclusions: At the end of our study comparing neostigmine with sugammadex for neuromuscular blockage antagonism, we found use of sugammadex had lower incidence of PONV in the postoperative 1st hour and less anti-emetic use in 24 hours of monitoring.

Resumo Justificativa e objetivos: O objetivo de nosso estudo foi comparar os efeitos de sugamadex e neostigmina, usados para o antagonismo do bloqueio neuromuscular em náusea e vômito no pós-operatório (NVPO). Métodos: O estudo foi concluído com 98 pacientes de risco ASA I-II, submetidos à intubação traqueal sob anestesia geral. Ao final da cirurgia, os pacientes foram aleatoriamente divididos em dois grupos que receberam 2 mg kg-1 de sugamadex (Grupo A) ou 50 µg kg-1 de neostigmina mais 0,2 mg kg-1 de atropina (Grupo N). Os tempos de monitoração e registro foram definidos como uma hora de pós-operatório e de 1-6, 6-12 e 12-24 horas. As quantidades administradas de antieméticos foram registradas. Resultados: Na primeira hora de pós-operatório, 13 pacientes do Grupo N (27%) e 4 do Grupo S (8%) apresentaram náusea e/ou vômito e a diferença foi estatisticamente significativa (p = 0,0016). Não houve diferença significativa na incidência e gravidade de NVPO (p > 0,05) durante as 24 horas de monitoração, porém o número de pacientes que receberam ondansetron para o tratamento de NVPO no Grupo N foi estatística e significativamente maior que o número de pacientes no Grupo S (16 e 6, respectivamente, p < 0,011). Conclusões: Ao final do estudo quando comparamos neostigmina com sugamadex para o antagonismo do bloqueio neuromuscular descobrimos que sugamadex apresentou menor incidência de NVPO na primeira hora de pós-operatório e consumo menor de antiemético em 24 horas de monitoração.

Perspectives for treating Alzheimer's disease: a review on promising pharmacological substances / Perspectivas no tratamento da doença de Alzheimer: uma revisão sobre substâncias farmacológicas promissoras

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: Dementia is a syndrome characterized by functional and cognitive decline. Alzheimer's disease (AD) is one of the most common causes of dementia and has high prevalence among the elderly. It is known that there is no drug capable of interfering with the course of the disease. Research on treatments for AD has been marked by the appearance of new drugs and their abandonment. This study aimed to describe drugs that have been studied with regard to treating AD and which are capable of influencing the course of the disease. DESIGN AND SETTING: Narrative review on original articles published worldwide. METHODS: A systematized search was conducted in the PubMed/MEDLINE, Cochrane Library/Cochrane and SciELO/Bireme databases. The descriptors "Molecular Mechanisms of Pharmacological Action" and "Drug Therapy" were each combined with the descriptor "Alzheimer disease". All of these can be found in MeSH and DeCS. These descriptors were used alone or in combination, and a filter specifying publication between January 2009 and October 2015 in English, Spanish or Portuguese was set. RESULTS: 6,888 articles were found, of which 37 were included in this review; 70.3% of the articles selected were of good quality with low or unclear risk of bias. 86 drugs were considered promising for AD treatment and these were classified into 20 pharmacological categories. CONCLUSION: There are no drugs capable of influencing the course of AD such that treatments are safe and effective. However, immunomodulators stood out as promising, given their effectiveness and quality in the articles analyzed.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: A demência é uma síndrome caracterizada por declínio funcional e cognitivo, sendo a doença de Alzheimer (DA) uma das causas mais comuns e de alta prevalência em idosos. Sabe-se que não há medicamento capaz de interferir no curso da doença e as pesquisas para o tratamento da DA têm sido marcadas pelo surgimento e abandono de novas drogas. O objetivo deste estudo foi descrever as drogas capazes de influenciar o curso da DA que têm sido estudadas para o tratamento da doença. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Revisão narrativa de artigos originais publicados mundialmente. MÉTODOS: Foi realizada uma busca sistematizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Cochrane Library/Cochrane e SciELO/Bireme. Cada um dos seguintes descritores "Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica" e "Quimioterapia" foram combinados com o descritor "Doença de Alzheimer", todos encontrados no MeSH e DeCS. Os descritores foram usados sozinhos ou em combinação, fixando como filtros as publicações de 2009 a 2015, em língua inglesa, espanhola e portuguesa. RESULTADOS: Foram encontrados 6.888 artigos, dos quais 37 foram incluídos nesta revisão; 70,3% dos artigos selecionados tiveram boa qualidade com baixo ou indefinido risco de viés. Foram elencadas 86 drogas promissoras ao tratamento da AD. Elas foram classificadas em 20 categorias farmacológicas. CONCLUSÃO: Não há fármacos capazes de interferir no curso da DA com efetividade e segurança no tratamento. Contudo, os imunomoduladores foram considerados promissores devido ao fato de apresentarem efetividade e qualidade nos artigos analisados.

Avaliação do custo efetividade do tratamento da Doença de Alzheimer leve e moderada no Brasil / Evaluation of the cost effectiveness of the treatment of mild and moderate Alzheimer´s disease

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas brasileiro estabelece o uso de anticolinesterásicos para o tratamento da Doença de Alzheimer leve e moderada. Os tratamentos atuais têm sido criticados por oferecerem benefícios modestos, sendo insuficientes para justificar seus altos custos. Este trabalho tem como objetivo realizar uma análise de custo efetividade do donepezil e da rivastigmina na Doença de Alzheimer leve e moderada, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. Foram comparados três cenários: donepezil, rivastigmina e a história natural da doença. O modelo de transição de Markov foi empregado para simular a efetividade e os custos dos tratamentos comparados. Os estágios de transição foram definidos de acordo com a função cognitiva avaliada através do Mini Exame do Estado Mental. Os dados referentes aos custos foram retirados de sistemas de informação do SUS e as probabilidades de transição da Doença de Alzheimer, de ensaios clínicos internacionais. O horizonte temporal adotado foi de 10 anos. Utilizou-se uma taxa de desconto de 5% para os custos e consequências clínicas. Através da análise de Markov, na demência leve encontrou-se um QALY de 0,61/R$ 21.907,38 para pacientes tratados com donepezil e de 0,58/R$ 24.683,33 para rivastigmina. No estágio moderado da doença observou-se QALY de 0,05/ R$27.414,96 para donepezil e 0,06/ R$34.222,96 para rivastigmina. O resultado do estudo indica o donepezil como mais custo efetivo para a Doença de Alzheimer leve e moderada que nos outros cenários estudados

Galantamine protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats

Lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxemia triggers the secretion of proinflammatory cytokines and can cause acute lung injury (ALI). The high mobility group box 1 (HMGB1) protein plays an important role as a late mediator of sepsis and ALI. Galantamine (GAL) is a central acetylcholinesterase inhibitor that inhibits the expression of HMGB1. This study evaluated the effects of GAL by measuring levels of inflammatory mediators and observing histopathological features associated with LPS-induced ALI. Sixty 8-10 week old male Sprague-Dawley rats (200-240 g) were randomized into three groups as follows: control group, LPS group (7.5 mg/kg LPS), and LPS+GAL group (5 mg/kg GAL before LPS administration). Histopathological examination of lung specimens obtained 12 h after LPS administration was performed to analyze changes in wet-to-dry (W/D) weight ratio, myeloperoxidase (MPO) activity, and HMGB1 expression level. Additionally, plasma concentrations of tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and HMGB1 were measured using an enzyme-linked immunosorbent assay at 0 (baseline), 3, 6, 9, and 12 h after LPS administration. Mortality in the three groups was recorded at 72 h. LPS-induced ALI was characterized by distortion of pulmonary architecture and elevation of MPO activity, W/D weight ratio, and levels of pro-inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and HMGB1. Pretreatment with GAL significantly reduced the LPS-induced lung pathological changes, W/D weight ratio, levels of pro-inflammatory cytokines and MPO activity (ANOVA). Moreover, GAL treatment significantly decreased the mortality rate (ANOVA). In conclusion, we demonstrated that GAL exerted a protective effect on LPS-induced ALI in rats.

Perfil clínico e autonômico de pacientes com doença de Alzheimer e demência mista / Clinical and autonomic profile of patients with Alzheimer's disease and mixed dementia patients

OBJETIVO: Analisar o perfil clínico e a atividade autonômica de pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer ou demência mista (DM). MÉTODOS: Foram avaliados 54 pacientes com indicação de uso de inibidores da colinesterase, por meio de exame clínico, de eletrocardiograma de repouso e da análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). RESULTADOS: A casuística estudada, constituída por 61,1% de mulheres, apresentava média de 77,1 anos de idade, 3,3 anos de escolaridade, pontuação de 16,4 no miniexame do estado mental e intervalo médio de 26,2 meses entre o início dos sintomas e o diagnóstico. A quase totalidade (90,7%) apresentava comorbidades, com o uso, em média, de 3,7 drogas/paciente. Trinta e um (57,4%) pacientes apresentavam alterações eletrocardiográficas e nove (16,6%), hipotensão ortostática (HO). Esta apresentou associação com o diagnóstico de DM (p = 0,001) e com valores mais baixos dos componentes de baixa (BF) e de alta (AF) frequência da VFC na posição supina (p = 0,000 e p = 0,017), além de valores médios menores de BF em ortostatismo (p = 0,006). O diagnóstico de DM se associou a menores valores de BF nas duas posições (p = 0,003 e p = 0,007). CONCLUSÃO: Na amostra estudada, a presença de comorbidades e o uso de vários fármacos foram frequentes. Foram observados sinais de disfunção autonômica, resultando em HO, principalmente nos pacientes com DM.

OBJECTIVE: To analyze the clinical and autonomical profile of patients with Alzheimer's disease or mixed dementia (MD). METHODS: Fifty-four patients with indication for cholinesterase inhibitors usewere evaluated through clinical examination, rest electrocardiogram, and spectral analysis of heart rate (HR) variability through digital Holter system recordings. RESULTS: Overall, 61.1% of patients were female and were, on average, 77.1 years of age, 3.3 years of schooling and scored 16.4 points on the Mini Mental State Examination. The gap between symptom onset and diagnosis was 26.2 months. Almost all patients (90.7%) presented at least one clinical comorbidity, and each patient took, on average, 3.7 drugs to control them. Thirty-one patients had some alteration on the electrocardiogram and nine (16.6%) had orthostatic hypotension (OH). The latter was associated with the diagnosis of MD (p = 0.001), with lower values of low (LF) and high (HF) frequency components of the spectral analysis in the supine position (p = 0.000 and p = 0.017, respectively) and with lower values of LF in the orthostatic position (p = 0.006). Diagnosis ofMDwas associated with lower values of LF in both positions (p = 0.003 and p = 0.007). CONCLUSION: This sample of patients had frequent comorbidities, which resulted in the prescription of multiple drugs. Signs of autonomic dysfunction resulting in OH were found mainly in those with MD.